VAI TRÒ MỚI NỔI CỦA MEN VI SINH PROBIOTICS - MỘT CHIẾN LƯỢC MỚI HỖ TRỢ PHÒNG CHỐNG DỊCH COVID-19

Ngày 02/08/2021

Đợt bùng phát dịch COVID-19 đầu tiên trên thế giới xảy ra tại Trung Quốc vào tháng 12 năm 2019 và nhanh chóng lan rộng ra toàn thế giới. Đến ngày 28 tháng 7 năm 2021, đã có 194 triệu trường hợp bị nhiễm COVID – 19  và 4,16 triệu trường hợp tử vong trên toàn thế giới.

Nhiễm COVID-19 đặc trưng là tình trạng nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính kèm theo viêm phổi gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do SARS-CoV-2, đã ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn cầu. Cho đến nay, chưa có liệu pháp điều trị hiệu quả cao cho bệnh nhiễm trùng này. Trong hệ vi sinh cơ thể con người, hàng nghìn tỷ vi khuẩn có ích là các men vi sinh Probiotics ở trạng thái cân bằng nội môi giúp cơ thể tiêu hóa thức ăn, sản xuất tiền chất cho chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt các vi khuẩn Probiotic có thể tương tác với hệ vi sinh vật để củng cố hệ thống miễn dịch và thúc đẩy các phản ứng miễn dịch trong cơ thể. Một số men vi  sinh  Probiotics đã được tìm thấy ngăn ngừa nhiễm trùng do vi khuẩn và vi rút hoặc giảm thời gian tác động của chúng. Tăng cường khả năng miễn dịch bằng men vi sinh Probiotics có thể là một trong những phương pháp giúp tăng cường khả năng bảo vệ cơ thể chống lại các bệnh nhiễm vi rút. Do đó, điều quan trọng là phải tìm ra các phương pháp hữu hiệu và an toàn để giảm nguy cơ nhiễm trùng này, và men vi sinh Probiotics đã nổi lên như  ứng cử viên tiềm năng để hỗ trợ và phòng ngừa dịch Covid-19

MEN VI SINH PROBIOTICS TĂNG CƯỜNG MIỄN DỊCH BẢO VỆ CƠ THỂ TRƯỚC DỊCH COVID -19

Nhiễm trùng đường hô hấp do Covid-19 gây ra, tỷ lệ mắc và tử vong cao trên toàn cầu. Các vi rút thường gây ra các bệnh nhiễm trùng này bao gồm vi rút cúm, coronavirus, vi rút hợp bào hô hấp, vi rút đồng dạng cúm, adenovirus, và rhinovirus. Mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng đường hô hấp do vi rút rất khác nhau, và các rối loạn nặng hầu hết xảy ra ở trẻ em và người lớn tuổi. Các trường hợp tử vong thường được quan sát thấy sau khi bị nhiễm vi-rút, có thể trầm trọng hơn do các tình trạng tiềm ẩn hoặc đồng nhiễm các xoang cạnh mũi, tai giữa hoặc phổi. 

Hiện nay, một số men vi sinh Probiotics đã được báo cáo là có thể ngăn ngừa và giảm bớt các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và vi rút. Hầu hết các phát hiện liên quan đến việc tăng cường các phản ứng miễn dịch bằng men vi sinh Probiotics từ các cuộc điều tra trong phòng thí nghiệm. Ví dụ, việc cấy Lactobacillus reuteri và Lactobacillus plantarum vào mũi những con chuột đã cho thấy tác dụng bảo vệ chống lại bệnh viêm phổi do vi rút gây chết ngườ. Kết quả mong đợi của điều trị bằng Probiotic trong các cuộc điều tra trên người bao gồm giảm tiêu chảy ở trẻ sơ sinh và giảm mức độ nghiêm trọng của dị ứng sữa ở trẻ em và hội chứng ruột kích thích. Probiotics có khả năng ảnh hưởng bằng cách điều chỉnh hệ vi sinh vật, cản trở sự phát triển của mầm bệnh và tăng phản ứng miễn dịch tại chỗ và hệ thống.

Về ưu điểm của Probiotic đối với các bệnh do virus gây ra, các chủng Probiotic cụ thể đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm thời gian và mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm dạ dày ruột do rotavirus gây ra . Quan trọng hơn, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy men vi sinh Probiotics có lợi trong việc kiểm soát nhiễm trùng đường hô hấp do vi rút. Các nghiên cứu miễn dịch học gần đây đã cung cấp sự hiểu biết tốt hơn về vai trò của các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và các đáp ứng miễn dịch thích ứng tiếp theo trong việc nhận biết và loại trừ các bệnh nhiễm vi rút. Theo đó, người ta đã phát hiện ra rằng việc sản xuất interferon loại 1 chủ yếu làm trung gian cho việc kiểm soát nhiễm virus, bệnh lý miễn dịch và quản lý các cytokine gây viêm thông qua các thụ thể Toll-like và gen cảm ứng retinoic-acid I. Một số nghiên cứu đã làm sáng tỏ tác dụng kích thích miễn dịch của men vi sinh Probiotic và đã mô tả khả năng ngăn ngừa nhiễm vi rút của chúng. Do đó, việc sử dụng Probiotic có thể có hiệu quả trong việc giảm và ngăn chặn sự lây nhiễm SARS-CoV-2, vốn đã gây ra gánh nặng to lớn về kinh tế và sức khỏe trên thế giới.

CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG TIỀM NĂNG CỦA PROBIOTICS TRONG VIỆC NGĂN NGỪA CÁC BỆNH NHIỄM TRÙNG ĐƯỜNG HÔ HẤP

Probiotics là những vi sinh vật sống mang lại lợi ích sức khỏe cho vật chủ. Chúng thường ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng và có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh trong nhiều rối loạn khác nhau, bao gồm cả nhiễm trùng đường hô hấp. Gần đây, một số men vi sinh Probiotics được phát hiện có tác dụng điều hòa miễn dịch thông qua các thành phần của chúng, chẳng hạn như peptidoglycan, axit lipoteichoic, axit nucleic, chúng kích thích các thụ thể giống Toll và muramyl dipeptide kích thích các thụ thể giống Nod. Sự điều biến miễn dịch xảy ra thông qua các tế bào Tđiều hòa, tế bào bạch cầu bẩm sinh loại 3 và tế bào Th17 bằng cách nhận biết chủng Probiotic hoặc các thành phần của nó và ảnh hưởng của nó đối với miễn dịch niêm mạc. 

Cơ chế hoạt động của men vi sinh trong nhiễm vi rút không hoàn toàn được đánh giá cao. Tuy nhiên, có ý kiến cho rằng vi khuẩn Probiotic có thể gắn với vi rút, do đó cản trở vi rút liên kết với thụ thể vật chủ. Nhìn chung, các cơ chế sau đây đã được đề xuất về tác dụng của Probiotics đối với bệnh nhiễm trùng đường hô hấp do vi rút:

• Ảnh hưởng trực tiếp lên vi rút bằng chiến lược bẫy

• Kích hoạt các phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất interleukin, tế bào NK, Th1 và IgA

• Cảm ứng bảo vệ niêm mạc ruột (bám vào vi rút và hạn chế sự nhân lên của vi rút)

• Sản xuất các chất kháng vi rút như bacteriocin  và hydrogen peroxide (H2O2)

• Cảm ứng tạo ra nitric oxide (NO) ở mức độ thấp bởi các tế bào vật chủ và sự tạo thành dehydrogenase 

• Điều hòa miễn dịch của các tế bào miễn dịch (chẳng hạn như đại thực bào và tế bào đuôi gai) 

• Cảm ứng sự biệt hóa của tế bào CD8+ T  vào CTL để tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh

• Sự biệt hóa của tế bào CD4+ T thành tế bào Th1 và Th2 và cảm ứng tế bào B bởi tế bào Th2.

RỐI LOẠN HỆ VI SINH VẬT ĐƯỜNG RUỘT Ở BỆNH NHÂN COVID-19

Rối loạn hệ vi sinh, được định nghĩa là sự mất cân bằng dai dẳng của hệ vi sinh, có liên quan đến một số bệnh đường ruột và đường tiêu hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa hệ vi sinh vật hầu họng và nhiễm trùng SARS-CoV-2. Theo các nghiên cứu này, thành phần của hệ vi sinh vật hầu họng thay đổi theo tuổi tác, với những người già hơn thì quần thể vi sinh vật ít đa dạng hơn. Điều này có thể góp phần làm cho độ tuổi cao hơn nhạy cảm với COVID-19, nhưng cần phải nghiên cứu thêm để xác nhận điều này. Rối loạn hệ vi sinh có thể dẫn đến một vùng viêm có thể bị tấn công bởi SARS-CoV-2. Người ta nhận thấy rằng các cytokine tăng cao sau COVID-9, có thể dẫn đến một "cơn bão cytokine" mà  chính nó gây hại cho cơ thề hơn là chính virus. Các nghiên cứu gần đây đã công nhận các dấu hiệu vi khuẩn liên quan đến độ nhạy cảm với nhiễm trùng SARS-CoV-2. Dựa trên dữ liệu từ các đối tượng COVID-19, một đánh giá bằng điểm nguy cơ protein máu (blood proteomic risk score ) được thiết kế để dự đoán sự tiến triển và mức độ nghiêm trọng của bệnh SARS-CoV-2. Người ta thấy rằng Ruminococcus gnavus có mối tương quan thuận với tình trạng viêm nhiễm, trong khi Clostridia spp. cho thấy mối tương quan nghịch. Mối liên quan chặt chẽ cũng đã được chứng minh giữa mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng SARS-CoV-2 ở người cao tuổi và cũng thể hiện trên đánh giá nguy cơ protein máu bằng điểm kể trên. Nghiên cứu này đã điều tra một nhóm nhỏ gồm 301 người khỏe mạnh trong vòng 3 năm. Điều thú vị là các thay đổi hệ vi sinh vật đã được đánh giá bằng điểm nguy cơ protein máu chỉ ra, ngụ ý rằng rối loạn hệ  vi sinh kích thích thay đổi protein.

Glycoprotein SARS-CoV-2 S liên kết với thụ thể ACE2 của người, một loại enzyme được biểu hiện trong biểu mô thực quản và ruột cũng như mô phổi, và điều này có thể góp phần gây ra rối loạn sinh học trong hệ thực vật bình thường và các triệu chứng tiêu hóa sau nhiễm SARS-CoV- 2. Hơn nữa, SARS-CoV-2 và vật liệu di truyền của nó đã được xác định trong phân của những bệnh nhân bị tiêu chảy cho thấy sự hiện diện của SARS-CoV-2 trong đường tiêu hóa của con người và khả năng lây truyền của nó qua phân và  đường miệng.

Một nghiên cứu lâm sàng xác định trình tự gen của hệ vi sinh vật ở bệnh nhân COVID-19 bị rối loạn hệ vi sinh cho thấy sự giảm đáng kể của bifidobacteria và lactobacilli là hai vi khuẩn cộng sinh phổ biến đồng thời có sự gia tăng số lượng vi khuẩn cơ hội như Corynebacterium hoặc Ruthenibacterium, tạo điều kiện cho nhiễm trùng thứ cấp. Do đó hệ thống miễn dịch ở phổi có thể bị ảnh hưởng bởi chứng loạn khuẩn ruột, và làm trầm trọng thêm tình trạng suy hô hấp do COVID-19.

TIỀM NĂNG CỦA PROBIOTICS ĐỐI VỚI NHIỄM TRÙNG COVID-19

      Một loại vắc-xin đường uống dựa trên lợi khuẩn đầy hứa hẹn chống lại SARS-CoV-2: 

Nhiều nghiên cứu đang được thực hiện về tác động của men vi sinh Probiotics đối với một số chủng coronavirus bằng vắc xin đường uống Probiotics vì Probiotics an toàn và có khả năng điều chỉnh các phản ứng miễn dịch. 

-  Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng vi rút dịch tiêu chảy lợn có thể bị ức chế bằng cách sử dụng các chất biến dưỡng Probiotics (cell-free supernatant) hoặc vi khuẩn axit lactic sống.  Trong nghiên cứu đó, bằng cách sử dụng các xét nghiệm giảm chỉ số trung hòa vi rút (CPE) và định tính miễn dịch huỳnh quang, đã chỉ ra rằng men vi sinh Probiotics có thể hữu ích trong việc loại bỏ dịch tiêu chảy lợn tùy theo chủng cụ thể. Một số nghiên cứu khác đã sử dụng các men vi sinh Probiotics khác nhau để trình bày các gen hoặc kháng nguyên dịch tiêu chảy lợn. Liu và cộng sự  thấy rằng một chủng Lactobacillus plantarum bị thay đổi, có hoạt tính kháng vi rút chống lại nhiễm trùng coronavirus trong dòng tế bào biểu mô ruột của lợn.

- Ettorre và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả của phương pháp trị liệu bằng vi khuẩn đường uống như một lựa chọn điều trị bổ sung để ngăn chặn sự tiến triển của COVID-19. Công thức vi khuẩn của họ bao gồm Streptococcus thermophilus DSM 32345, Lactobacillus acidophilus DSM 32241, Lactobacillus helveticus DSM 32242, Lactobacillus paracasei DSM 32243, Lactobacillus Plantarum DSM 32244, Lactobacillus brevis DSM 27961, Bifidobacterium lactis DSM 32M246. Họ đã điều tra hai nhóm: 1) bệnh nhân được điều trị bằng hydroxychloroquine, tocilizumab, và kháng sinh đơn lẻ hoặc kết hợp và 2) bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp vi khuẩn Probiotics đường uống cộng với chế độ thuốc thông thường. Kết quả của họ cho thấy rằng những bệnh nhân được điều trị bằng men vi sinh có tỷ lệ sống sót cao hơn và nhu cầu hồi sức tích cực thấp hơn. Nguy cơ suy hô hấp do nhiễm COVID-19 được dự đoán thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng đường uống. Khi các biểu hiện khác của COVID-19 được xem xét theo dõi, bao gồm suy nhược, sốt nóng, ho, khó thở, tiêu chảy và đau cơ, một sự cải thiện đáng chú ý đã được thấy sớm nhất là 24-48 giờ sau khi bắt đầu trị liệu bằng men vi  sinh. Các tác giả đưa ra giả thuyết rằng ở bệnh nhân COVID-19, các men vi sinh với đặc tính miễn dịch và sinh hóa “thích hợp” có thể thúc đẩy khả năng miễn dịch của vật chủ. Yếu tố hạt nhân có liên quan đến con đường chống oxy hóa erythroid 2p45 liên quan đến yếu tố 2(Nrf2) và heme oxygenase-1 (HO-1) đã tăng lên để đáp ứng với công thức vi khuẩn. Các phân tử này có thể điều chỉnh stress oxy hóa, do đó thực hiện các chức năng kháng virus. Hoạt động kháng vi rút của Nrf2 và HO-1 đã được quan sát thấy chống lại vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV), vi rút cúm, vi rút hợp bào hô hấp, vi rút Ebola và vi rút sốt xuất huyết. Điều thú vị là các đặc điểm có lợi của HO-1 bao gồm hoạt động chống lại các vi rút đường hô hấp.

- Vi khuẩn lactic là những vectơ vi khuẩn có khả năng thích hợp để phân phối DNA và protein qua đường miệng. Chúng thường xuyên hiện diện trong ruột của con người và có lợi trong một số bệnh viêm và dạ dày ruột. Lactobacillus plantarum thường được biết đến như một men vi sinh có thể được sử dụng trong thực phẩm, vắc xin và thuốc. Do đó, Wang và cộng sự  đã phát triển một hệ thống biểu hiện Lactobacillus plantarum để sản xuất protein SARS-CoV-2 S. Bằng cách tối ưu hóa việc sử dụng một chuỗi ba nucleotit của gen S, protein S đã được trình bày một cách hiệu quả trên bề mặt vi khuẩn, dẫn đến việc tạo ra nhiều gen chuỗi peptit. Protein này cho thấy phản ứng mạnh với kháng thể đa dòng thỏ được gắn thẻ chống HA (HA= Haemagglutinin) và kháng thể đơn dòng đặc hiệu với protein SARS-Cov-2-S. Sự ổn định của protein sinh miễn dịch là rất quan trọng đối với vắc xin uống. Do đó, họ đã quan sát tính ổn định của protein S trên bề mặt vi khuẩn và nhận thấy rằng nó có khả năng chịu nhiệt và ở độ pH thấp. Mức độ biểu hiện của protein này tăng lên sau khi tiếp xúc với 0,2% muối mật, ngụ ý rằng dạng tái tổ hợp của Lactobacillus plantarum Lp18: S có thể được áp dụng như một loại vắc xin uống cho COVID-19. 

COVID-19 là một bệnh phổi nặng, với các biểu hiện bao gồm sốt, ho, khó thở, mệt mỏi, đau cơ, tiêu chảy, đau họng và rối loạn tiêu hoá. Trong khi hầu hết bệnh nhân có các triệu chứng nhẹ, một số lại bị viêm phổi do virus và suy đa cơ quan. Cho đến nay, việc phòng ngừa COVID-19 dựa trên việc duy trì vệ sinh tốt bằng cách rửa tay và tránh tiếp xúc với những người bị nhiễm bệnh, do đó củng cố hệ thống miễn dịch sẽ rất cỏ lợi cho sức khỏe cơ thể chống lại nhiễm covid 19. Trong cơ thể con người, hàng nghìn tỷ vi khuẩn có ích sống ở trạng thái cân bằng nội môi để giúp vật chủ tiêu hóa thức ăn, sản xuất tiền chất cho chất dẫn truyền thần kinh và tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh. Các vi khuẩn Probiotic có thể tương tác với hệ vi sinh vật để củng cố hệ thống miễn dịch và thúc đẩy các phản ứng miễn dịch. Một số men vi  sinh đã được tìm thấy ngăn ngừa nhiễm trùng do vi khuẩn và vi rút hoặc giảm thời gian của chúng. Lactobacillus reuteri DSM 17938 đã được chứng minh là có khả năng bảo vệ chống lại các dấu hiệu nhiễm trùng phổi và rối loạn tiêu hóa như tiêu chảy ở trẻ em. Vắc xin đường uống Lactobacillus casei có thể tạo ra kháng thể IgG (toàn thân) và SIgA (niêm mạc) ở mô hình loài gặm nhấm. Người ta cũng phát hiện ra rằng men vi  sinh có thể hữu ích trong việc tăng cường khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin, tăng tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh và bảo vệ huyết thanh ở người lớn được chủng ngừa bằng vắc-xin cúm. Ngoài ra, men vi sinh cùng với vitamin có thể nâng cao hệ thống miễn dịch. Ví dụ, vitamin D có thể điều chỉnh các phản ứng miễn dịch.

Hiện nay một số vắc-xin đã được phát triển để chống lại SARS-CoV-2, và những vắc-xin khác đang được thử nghiệm lâm sàng. Vắc xin tiêm thì tốn kém và cần có sự quản lý của chuyên gia, trong khi vắc xin uống có giá cả phải chăng hơn, bảo quản đơn giản, dễ sử dụng và thân thiện với sinh học Do đó, nếu có một loại vắc-xin uống hiệu quả đối với SARS-CoV-2 ra đời sẽ mang lại lợi ích to lớn cho thế giới.

KẾT LUẬN

SARS-CoV-2 là một mầm bệnh mới xuất hiện và các nhà nghiên cứu vẫn đang trong giai đoạn đầu tìm hiểu cách thức hoạt động của loại virus này và cơ chế gây ra phản ứng miễn dịch. Mặc dù các ưu điểm của thuốc và vắc xin trong điều trị và phòng ngừa nhiễm vi rút đã được chứng minh, nhưng hiệu quả của chúng có thể bị hạn chế bởi những biến chủng xảy ra trong quần thể vi rút, khiến việc áp dụng một cách tiếp cận hoàn toàn thực tế để ngăn ngừa nhiễm vi rút là một thách thức.

Bổ sung men vi sinh có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh và tử vong do COVID-19. Việc bổ sung men vi sinh ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, bệnh nặng và nhân viên y tế tuyến đầu có thể hạn chế nhiễm trùng và làm phẳng đường cong nhiễm COVID-19. Với hy vọng khả quan, các nhà nghiên cứu hiện nay đang có nhiều thử nghiệm lâm sàng để khẳng định vai trò của men vi sinh trong phòng ngừa và điều trị Covid-19. Nhìn chung, việc ứng dụng vi khuẩn Probiotic chống lại COVID-19 có vẻ đầy hứa hẹn, cả về mặt phòng ngừa và điều trị.

AustrapharmVN 

Nguồn tham khảo: The emerging role of probiotics as a mitigation strategy against coronavirus disease 2019 (COVID-19)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7980799/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7972717/